養老二年（718）、越（現ベトナム）の大徳泰澄が開創した。本尊は薬師如来で、衆生の煩悩という病を除き実相真如の月を輝かせることから「薬師実相院」と称した。当初は水を湛えた堀の中に七堂伽藍が並んでいた。

しかし、保元・平治の乱で宝物が奪われ、しだいに衰微した。建武二年（1335）順海が九條大殿報恩院子息三縁院の願いにより（小川弘一文書）中興し、国々を廻り実相院の堂舎を再建し、弘法大師の御影堂も建立し、参詣者は多かった。西方の惟然が薬師如来を本尊にしたいと願っていた折、何者とも知れぬ女人が像を持参し、これを本尊としたのだという（小川弘一文書）。

本尊薬師如来には日光・月光及び十二神将が侍り、右には護摩所が置かれ不動明王を祀った。境内には経蔵・鐘楼・南總（総）門が並び、寺家五ヵ寺が軒を連ね、相生松が立っていた。鎮守として八幡大菩薩を祀り、本堂奥には善女竜王影向の池（八功徳池）があり、側には代々住僧の石碑があった。

建武中興から211年後の天文十五年（1546）に斎藤利政（道三）の内乱で井ノ口から乱入した軍勢の兵火に遭い、堂舎は焼失・仏像・経巻などほとんど失われ、空海の手彫りの仏像だけ残った（『縁起』）。その後、九郷庄牧村の源十郎女性が薬師如来を造立し、天正十七年（1589）九月八日に権大僧都鏡覚によって開眼した。

寺家として日光坊・月光坊・宝淨坊・愛染院・先手院があり、末寺には来振寺（来振村）、東光院（高屋村）、宝蔵寺（五之里村）、寺宝寺（村不明）、光性寺（宝来村）など二八ヵ寺あった。

参考：『大野町史・通史編』（岐阜県揖斐郡大野町、昭和六〇年）231、232頁